Pristupačnost
Znanstvenice Sveučilišta u Zagrebu Fakulteta kemijskog inženjerstva i tehnologije prof. dr. sc. Irena Škorić i dr. sc. Milena Mlakić u suradnji s dr. sc. Zrinkom Kovarik, dr. sc. Tenom Čadež i dr. sc. Goranom Šinkom s Instituta za medicinska istraživanja i medicinu rada, objavile su znanstveni rad pod naslovom New Heterostilbene and Triazole Oximes as Potential CNS-Active and Cholinesterase-Targeted Therapeutics u Q1 časopisu Biomolecules.
U objavljenom radu sintetizirani su novi oksimski derivati različitih heterostilbena i triazola kako bi se istražio njihov potencijal za razvoj terapeutika koji djeluju na središnji živčani sustav (CNS) i ciljano na kolinesterazu kod trovanja organofosfornim spojevima (OP). Liječenje bolesnika s akutnim trovanjem OP još uvijek je izazov unatoč razvoju velikog broja oksimskih spojeva koji bi trebali imati sposobnost reaktivacije acetilkolinesteraze (AChE) i butirilkolinesteraze (BChE).
Aktivnost ova dva enzima, ključna za neurotransmisiju, blokira OP, što za posljedicu ima poremećaj normalne transdukcije kolinergičkog živčanog signala u perifernom i CNS-u, što dovodi do kolinergičke krize. Oksimi koji se koriste imaju jedan ili dva piridinijeva prstena i slabo prolaze kroz moždano-krvnu barijeru zbog kvaternarnog dušika. Nakon naše nedavne studije o 2-tienostilben oksimima, u ovom radu testirano je 26 oksima kao inhibitora i reaktivatora AChE i BChE inhibiranih OP živčanim agensima – sarinom i ciklosarinom. Dok je većina oksima pokazala snažnu inhibiciju oba enzima u mikromolarnom rasponu, identificirali smo nekoliko oksima kao selektivne inhibitore BChE ili AChE s potencijalom za razvoj lijekova. Nadalje, oksimi su bili loši reaktivatori AChE; četiri heterociklička derivata reaktivirala su BChE inhibiranu ciklosarinom do 70%, a jedan benzonitrilni heterostilben imao je učinkovitost reaktivacije usporedivu sa standardnim oksimom HI-6. Analiza in silico i docking studij, uključujući simulaciju molekularne dinamike, povezali su kinetičke podatke sa strukturnim značajkama ovih oksima i potvrdili njihove produktivne interakcije s aktivnim mjestom BChE inhibirane ciklosarinom. Na temelju inhibicije i reaktivacije i njihovih ADMET svojstava u pogledu lipofilnosti, aktivnosti središnjeg živčanog sustava i hepatotoksičnosti, ovi se spojevi mogu uzeti u obzir za daljnji razvoj reaktivatora aktivnog središnjeg živčanog sustava kod trovanja OP kao i terapeutika usmjerenih na kolinesteraze u neurodegenerativnim bolestima kao što su Alzheimerova i Parkinsonova bolest.